P: ¿Cuál es el mecanismo de acción principal de los AINEs?

R: La inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX), también llamada prostaglandina endoperóxido sintasa.

P: ¿Qué otro nombre recibe la enzima ciclooxigenasa (COX)?

R: Prostaglandina endoperóxido sintasa.

P: ¿Dónde se localiza la enzima COX dentro de la célula?

R: En el retículo endoplasmático.

P: ¿Qué característica funcional posee la enzima COX?

R: Es una proteína bifuncional con dos sitios catalíticos distintos pero espacialmente adyacentes.

P: ¿Cuáles son los dos sitios catalíticos presentes en la enzima COX?

R: El sitio activo de la ciclooxigenasa y el sitio de la peroxidasa.

P: ¿Cuál es la función del sitio de la peroxidasa en la enzima COX?

R: Activar los grupos hemo necesarios para la reacción catalítica.

P: ¿En qué sitio de la enzima COX actúan los AINEs?

R: En el sitio de unión del ácido araquidónico dentro del canal de la ciclooxigenasa.

P: ¿Qué sitio catalítico de la COX no es afectado por la mayoría de los AINEs?

R: El sitio de la peroxidasa.

P: ¿Qué tipo de isoenzima es la COX-1?

R: Una isoenzima constitutiva presente de forma permanente en diversos tejidos.

P: ¿En qué tejidos se expresa principalmente la COX-1?

R: En el estómago, intestino, riñón y plaquetas.

P: ¿Cuál es la función principal de la COX-1?

R: Mantener la homeostasis tisular, incluyendo la citoprotección gástrica y la agregación plaquetaria.

P: ¿Qué mediador sintetizado por la COX-1 favorece la agregación plaquetaria?

R: El tromboxano A₂ (TXA₂).

P: ¿Qué tipo de isoenzima es la COX-2?

R: Una isoenzima inducible cuya expresión aumenta ante estímulos inflamatorios.

P: ¿Qué estímulos incrementan la expresión de la COX-2?

R: La inflamación, las citoquinas y los factores de crecimiento.

P: ¿En qué tipos celulares aumenta principalmente la expresión de COX-2?

R: En macrófagos, sinoviocitos y células endoteliales.

P: ¿Cuál es la función principal de la COX-2?

R: Sintetizar prostaglandinas en focos de inflamación y neoplasias epiteliales.

P: ¿Cuál es la diferencia estructural crítica entre COX-1 y COX-2?

R: El aminoácido presente en la posición 523.

P: ¿Qué aminoácido ocupa la posición 523 en la COX-1?

R: La isoleucina (Ile523).

P: ¿Qué efecto produce la isoleucina 523 en la COX-1?

R: Su gran volumen bloquea el acceso al bolso lateral hidrofóbico.

P: ¿Qué aminoácido sustituye a la isoleucina en la COX-2?

R: La valina (Val523).

P: ¿Qué consecuencia estructural tiene la presencia de Val523 en la COX-2?

R: Permite la apertura de un bolso lateral hidrofóbico donde se unen los inhibidores selectivos.

P: ¿Qué grupo de AINEs aprovecha el bolso lateral presente en la COX-2?

R: Los inhibidores selectivos de COX-2 o Coxibs.

P: ¿Qué aminoácidos forman el centro catiónico del sitio activo de la ciclooxigenasa?

R: La arginina 120 (Arg120) y la tirosina 355 (Tyr355).

P: ¿Con qué grupo funcional de los AINEs interactúa el centro catiónico del sitio activo?

R: Con el grupo carboxilato de la mayoría de los AINEs.

P: ¿Cómo están organizadas las regiones hidrofóbicas del sitio activo de la COX?

R: En dos áreas principales: una adyacente al centro catiónico y otra situada por debajo y fuera del plano de la primera.

P: ¿Qué característica estructural favorece una unión potente de un AINE al sitio activo de la COX?

R: Poseer dos anillos aromáticos orientados perpendicularmente y no coplanares para ocupar simultáneamente ambas regiones hidrofóbicas.

P: ¿Qué residuo aminoacídico acetila irreversiblemente la aspirina en la COX?

R: La serina 530 (Ser530).

P: ¿Qué efecto produce la acetilación de la Ser530 por la aspirina?

R: Bloquea el canal de la ciclooxigenasa de forma irreversible.

P: ¿Cómo se clasifican los AINEs según su mecanismo de inhibición de la COX?

R: En inhibidores irreversibles, inhibidores competitivos reversibles, inhibidores dependientes del tiempo e inhibidores selectivos reversibles de COX-2.

P: ¿Cuál es el único inhibidor irreversible de la COX?

R: La aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS).

P: ¿Cómo inhibe la aspirina a las enzimas COX-1 y COX-2?

R: Mediante la acetilación covalente de la Ser530.

P: ¿Qué consecuencia tiene el bloqueo estérico producido por la aspirina?

R: Impide permanentemente la entrada del ácido araquidónico al canal de la COX.

P: ¿Por qué el efecto antiagregante de la aspirina dura toda la vida de la plaqueta?

R: Porque la inhibición irreversible del TXA₂ persiste durante los 7-10 días de vida de la plaqueta, que no puede sintetizar nueva COX.

P: ¿Cuánto dura aproximadamente el efecto antiagregante de la aspirina sobre las plaquetas?

R: Entre 7 y 10 días.

P: ¿Cómo actúan los inhibidores competitivos reversibles de la COX?

R: Compiten directamente con el ácido araquidónico por el sitio activo de la enzima.

P: ¿Qué AINE clásico es un ejemplo de inhibidor competitivo reversible?

R: El ibuprofeno.

P: ¿Cómo actúan los inhibidores dependientes del tiempo (lentos)?

R: Se unen fuertemente a la enzima, inducen un cambio conformacional y generan un equilibrio pseudoirreversible.

P: ¿Qué grupos funcionales caracterizan a los inhibidores selectivos de COX-2 (Coxibs)?

R: Grupos sulfonamida o metilsulfonilo.

P: ¿Cómo se estabilizan los Coxibs dentro del bolso lateral de la COX-2?

R: Mediante puentes de hidrógeno con la arginina 513 (Arg513).

P: ¿Qué tipo de grupo funcional ácido poseen generalmente los inhibidores eficaces de la COX?

R: Un ácido carboxílico o un grupo enólico ionizable.

P: ¿Con qué residuo de la COX interactúa el grupo ácido de los AINEs?

R: Con la arginina 120 (Arg120).

P: ¿Por qué los AINEs requieren alta lipofilicidad para ser eficaces?

R: Porque deben imitar la naturaleza del ácido araquidónico y atravesar barreras lipídicas.

P: ¿Cuál es el isómero más potente de los derivados del ácido propiónico?

R: El isómero S.

P: ¿Cómo afecta el aumento del tamaño del grupo alquilo a los derivados del ácido propiónico?

R: Disminuye su potencia inhibitoria sobre la COX.

P: ¿Qué modificación estructural puede conservar la potencia de los derivados del ácido propiónico pese al aumento del tamaño molecular?

R: La incorporación de heterociclos.

P: ¿Cuáles son los tres mecanismos de acción atribuidos al diclofenaco?

R: Inhibición de la COX, inhibición de la lipooxigenasa y disminución de la disponibilidad del ácido araquidónico.

P: ¿Qué mediador inflamatorio disminuye el diclofenaco al inhibir la lipooxigenasa?

R: Los leucotrienos, como el LKTB4.

P: ¿Cómo actúa el acetaminofén sobre la COX en la periferia?

R: Es un inhibidor débil de la COX periférica.

P: ¿Dónde ejerce principalmente su efecto inhibidor el acetaminofén?

R: En el sistema nervioso central (SNC).

P: ¿Cuál es el mecanismo propuesto para la acción del acetaminofén en el SNC?

R: Actuar como un co-sustrato reductor que compite en el sitio de la peroxidasa.