P: ¿Qué son los agonistas colinérgicos de acción indirecta?

R: Son fármacos, también llamados inhibidores de la colinesterasa, que aumentan la acción de la acetilcolina al bloquear la enzima acetilcolinesterasa (AChE).

P: ¿Cómo potencian los inhibidores de la colinesterasa la acción de la acetilcolina?

R: Impiden que la acetilcolinesterasa hidrolice la acetilcolina en colina y ácido acético, permitiendo que el neurotransmisor permanezca más tiempo en la sinapsis y estimule los receptores nicotínicos y muscarínicos.

P: ¿Qué tipo de inhibidores de la acetilcolinesterasa son los carbamatos?

R: Son inhibidores reversibles que interactúan con la tríada catalítica del sitio activo de la enzima.

P: ¿Cuáles son los aminoácidos que forman la tríada catalítica del sitio activo de la acetilcolinesterasa?

R: Serina 203, Histidina 447 y Glutamato 334.

P: ¿Qué grupo funcional es esencial para la actividad de los carbamatos?

R: El grupo carbamato.

P: ¿En qué consiste el mecanismo de carbamilación de los carbamatos?

R: El grupo carbamato carbamila el residuo de serina del sitio activo de la acetilcolinesterasa, formando una unión más estable que la producida por el grupo acetilo de la acetilcolina e inactivando temporalmente la enzima.

P: ¿Por qué la carbamilación produce una inhibición más prolongada que la acetilcolina?

R: Porque el grupo carbamato forma una unión más estable con la serina del sitio activo y tarda más tiempo en disociarse.

P: ¿Cuál es el compuesto líder natural de los carbamatos inhibidores de la acetilcolinesterasa?

R: La fisostigmina.

P: ¿De qué fuente natural se obtiene la fisostigmina?

R: De la semilla de *Physostigma venenosum*.

P: ¿Qué función cumple el nitrógeno en posición 1 de la fisostigmina?

R: Se encuentra ionizado a pH fisiológico y desempeña un papel equivalente al de la sal de amonio de la acetilcolina para interactuar con el centro activo de la enzima.

P: ¿Qué característica estructural permite a la fisostigmina atravesar barreras biológicas?

R: Es una amina terciaria liposoluble.

P: ¿Qué aplicación clínica tiene la liposolubilidad de la fisostigmina?

R: Permite su uso como antídoto en las intoxicaciones por atropina al atravesar la barrera hematoencefálica.

P: ¿Cómo se obtuvo la neostigmina a partir de la fisostigmina?

R: Mediante el reemplazo del nitrógeno terciario por un nitrógeno de amonio cuaternario.

P: ¿Cómo influye el nitrógeno cuaternario en la estabilidad y potencia de la neostigmina?

R: La hace más estable frente a la hidrólisis y aumenta su potencia como inhibidor de la acetilcolinesterasa.

P: ¿Qué efecto tiene la carga permanente de la neostigmina sobre su absorción?

R: Se absorbe mal por vía gastrointestinal debido a su carga positiva permanente.

P: ¿Cuáles son los principales usos clínicos de la neostigmina?

R: El tratamiento de la miastenia grave y de la atonía muscular.

P: ¿Cuál es el objetivo del diseño de los inhibidores bis-cuaternarios como el demecario?

R: Incrementar la potencia y prolongar la duración de acción mediante la duplicación de los centros activos.

P: ¿Cómo está constituido estructuralmente el demecario?

R: Está formado por dos núcleos de neostigmina unidos mediante una cadena de diez grupos metileno.

P: ¿Qué ventaja aporta el segundo grupo cuaternario presente en el demecario?

R: Proporciona una mayor estabilidad en la interacción con la superficie molecular de la enzima colinesterasa.

P: ¿Cuál es el principal uso clínico del demecario?

R: Se utiliza tópicamente en el tratamiento del glaucoma.

P: ¿Cómo reduce el demecario la presión intraocular en el glaucoma?

R: Produce una miosis prolongada que facilita la salida del humor acuoso y disminuye la presión ocular.

P: ¿En qué situación está indicada la pralidoxima (2-PAM)?

R: En la intoxicación por inhibidores irreversibles de la acetilcolinesterasa, como los organofosforados.

P: ¿Cómo inactivan los organofosforados la acetilcolinesterasa?

R: Fosforilan el residuo de serina del sitio activo de la enzima.

P: ¿Qué función cumple el nitrógeno cuaternario en la estructura de la pralidoxima?

R: Permite que la molécula se una a la región aniónica de la enzima colinesterasa.

P: ¿Cuál es la función de la cadena lateral y del grupo hidroxilamina en la pralidoxima?

R: Orientan y posicionan el grupo hidroxilamina frente a la serina fosforilada para facilitar la reactivación de la enzima.

P: ¿Cuál es el mecanismo de acción de la pralidoxima?

R: Rompe el enlace entre el grupo fosfato del organofosforado y la serina de la enzima, liberando la serina y restaurando la actividad normal de la acetilcolinesterasa.

P: ¿Qué limitación farmacológica presenta la pralidoxima debido a su estructura?

R: Al ser una molécula ionizada con un nitrógeno cuaternario, no atraviesa la barrera hematoencefálica.

P: ¿Qué consecuencia clínica tiene que la pralidoxima no atraviese la barrera hematoencefálica?

R: Su acción como antídoto se limita al sistema nervioso periférico y no revierte los efectos de los organofosforados en el sistema nervioso central.