P: ¿De qué dependen principalmente los efectos adversos y la toxicidad de los AINEs?

R: De su mecanismo de acción, basado en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, y de sus propiedades físico-químicas.

P: ¿Cuál es el efecto adverso más frecuente de los AINEs?

R: La toxicidad gastrointestinal (TGI).

P: ¿Cuáles son los dos mecanismos responsables de la toxicidad gastrointestinal de los AINEs?

R: La agresión primaria (atrapamiento iónico) y la agresión secundaria (pérdida de citoprotección).

P: ¿Cómo se produce la agresión primaria o atrapamiento iónico causada por los AINEs?

R: Al ser ácidos orgánicos, en el pH ácido del estómago permanecen no ionizados y atraviesan las membranas celulares; dentro de la célula, donde el pH es mayor, se ionizan y quedan atrapados.

P: ¿Cuál es la consecuencia del atrapamiento iónico de los AINEs dentro de las células gástricas?

R: Se altera la permeabilidad de la membrana y se acumulan iones hidrógeno, produciendo daño celular directo.

P: ¿Cómo se origina la agresión secundaria de los AINEs sobre la mucosa gástrica?

R: Por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas mediada principalmente por la COX-1, lo que elimina la citoprotección natural de la mucosa.

P: ¿Qué efecto tiene la pérdida de prostaglandinas sobre la capa mucosa del estómago?

R: Disminuye la hidrofobicidad de la capa mucosa y se pierde su función de barrera protectora.

P: ¿Qué cambios ocurren en la mucosa gástrica tras aumentar su permeabilidad por efecto de los AINEs?

R: Aumenta la difusión de iones hidróneo hacia la mucosa, favoreciendo el daño tisular.

P: ¿Qué consecuencias microvasculares produce la agresión secundaria por AINEs?

R: Isquemia microvascular y formación de radicales libres, que pueden provocar erosiones y úlceras crónicas.

P: ¿Qué modificaciones estructurales de algunos AINEs disminuyen la irritación gástrica?

R: La acetilación del grupo hidroxilo, como en la aspirina, y la salificación con lisina, como en la clonixina.

P: ¿Qué mediadores participan en el equilibrio cardiovascular afectado por los AINEs?

R: El tromboxano (TXA₂), que favorece la agregación plaquetaria y la vasoconstricción, y la prostaciclina (PGI₂), que inhibe ambos procesos.

P: ¿Por qué los Coxibs incrementan el riesgo de eventos cardiovasculares?

R: Porque alteran el equilibrio entre tromboxano y prostaciclina al inhibir selectivamente la COX-2.

P: ¿Qué Coxibs fueron retirados del mercado por problemas cardiovasculares?

R: El rofecoxib y el valdecoxib.

P: ¿Con qué grupo de AINEs se asocia principalmente la agranulocitosis?

R: Con las pirazolidinedionas y los derivados pirazolónicos, como la dipirona (metamizol).

P: ¿Por qué la agranulocitosis asociada a algunos AINEs es clínicamente importante?

R: Porque es una condición potencialmente mortal que llevó a restringir estos fármacos en varios países.

P: ¿Qué otras alteraciones hematológicas pueden producir las pirazolonas con el uso prolongado?

R: Anemia aplásica y otras discrasias sanguíneas.

P: ¿Qué efecto tóxico hematológico es característico de la acetanilida?

R: La metahemoglobinemia, que además puede acompañarse de ictericia.

P: ¿Cuál es el principal fármaco relacionado con la toxicidad hepática entre los analgésicos y AINEs descritos?

R: El acetaminofén (paracetamol).

P: ¿Qué metabolito es responsable de la hepatotoxicidad del acetaminofén?

R: El NAPQI, un metabolito reactivo altamente tóxico generado por el citocromo P450.

P: ¿Cómo se neutraliza normalmente el NAPQI formado a partir del acetaminofén?

R: Mediante su conjugación con glutatión.

P: ¿Por qué una sobredosis de acetaminofén puede producir necrosis hepática?

R: Porque se agotan las reservas de glutatión y el NAPQI reacciona con proteínas celulares, causando necrosis hepática.

P: ¿Qué AINE fue retirado del mercado debido a su alta nefrotoxicidad?

R: La fenacetina.

P: ¿Por qué debe tenerse precaución con el uso de AINEs en pacientes con insuficiencia renal?

R: Porque las prostaglandinas son esenciales para mantener la homeostasis del riñón.

P: ¿Qué efectos sobre el sistema nervioso central puede producir la indometacina y cuál es su explicación?

R: Puede causar anorexia y excitación central debido a su similitud estructural con la serotonina.

P: ¿Por qué el sulindac produce menos efectos adversos sobre el sistema nervioso central que la indometacina?

R: Porque carece del nitrógeno del anillo indol presente en la indometacina.

P: ¿En qué poblaciones se recomienda extremar las precauciones al utilizar AINEs?

R: En pacientes mayores de 65 años y en personas con riesgo cardiovascular previo.

P: ¿Cuál es la recomendación general para disminuir la toxicidad de los AINEs?

R: Utilizar la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo posible.

P: ¿Qué medicamentos pueden emplearse para reducir el riesgo gastrointestinal en pacientes que requieren AINEs?

R: Inhibidores de la bomba de protones o misoprostol.