Anatomía Química y la Relación Estructura-Actividad (REA) de la acetilcolina (ACh)

Created by Christian Daniel Olcot Urízar

P: ¿Por qué el grupo onio (nitrógeno cuaternario) es esencial en la acetilcolina? 

R: Porque es fundamental para la actividad intrínseca y la afinidad por el receptor, uniéndose mediante fuerzas electrostáticas (enlace iónico) con residuos aniónicos, como el aspartato, en el sitio activo. 

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Term	Definition
P: ¿Por qué el grupo onio (nitrógeno cuaternario) es esencial en la acetilcolina?	R: Porque es fundamental para la actividad intrínseca y la afinidad por el receptor, uniéndose mediante fuerzas electrostáticas (enlace iónico) con residuos aniónicos, como el aspartato, en el sitio activo.
P: ¿Qué característica debe tener el nitrógeno cuaternario para que la molécula sea activa?	R: Debe poseer una carga positiva permanente.
P: ¿Qué ocurre si el nitrógeno cuaternario se sustituye por arsénico, fósforo o azufre?	R: Se obtienen compuestos menos activos que carecen de utilidad clínica.
P: ¿Cuál es el tamaño óptimo de los grupos alquilo unidos al nitrógeno cuaternario para obtener la máxima potencia?	R: No deben exceder el tamaño de un grupo metilo, ya que estos encajan perfectamente en pequeños bolsillos hidrofóbicos del receptor.
P: ¿Qué sucede si los tres grupos metilo del nitrógeno se reemplazan por grupos más grandes?	R: No se obtienen agonistas activos porque la carga positiva se difunde y aparece un obstáculo estérico que dificulta la unión al receptor.
P: ¿Cómo afecta el reemplazo progresivo de los grupos metilo por hidrógenos a la actividad muscarínica?	R: Produce una disminución progresiva de la actividad muscarínica al formar aminas terciarias, secundarias y primarias.
P: ¿Qué efecto tiene sustituir los tres grupos metilo por grupos etilo o propilo?	R: La molécula deja de actuar como agonista y se convierte en un antagonista de los receptores colinérgicos.
P: ¿Cuál es la longitud óptima del puente de etileno en la acetilcolina?	R: Debe estar formado por exactamente dos carbonos que conecten el oxígeno del grupo éster con el nitrógeno cuaternario.
P: ¿Qué efecto tiene modificar la longitud del puente de etileno?	R: Cualquier intento de alargarlo o acortarlo inactiva la molécula.
P: ¿Qué determina la separación espacial entre el grupo éster y el nitrógeno cuaternario?	R: Determina la selectividad de la molécula hacia los diferentes receptores colinérgicos.
P: ¿Cuál es la distancia óptima entre el grupo éster y el nitrógeno para la unión al receptor muscarínico?	R: Aproximadamente 4.4 Å.
P: ¿Cuál es la distancia óptima entre el grupo éster y el nitrógeno para la unión al receptor nicotínico?	R: Aproximadamente 5.9 Å.
P: ¿Cómo participa el grupo éster en la unión de la acetilcolina al receptor?	R: Forma puentes de hidrógeno con aminoácidos específicos del receptor, como la treonina y la asparagina.
P: ¿Por qué el grupo éster se considera el punto débil de la molécula de acetilcolina?	R: Porque es químicamente vulnerable, sufriendo hidrólisis ácida en el tracto gastrointestinal y degradación enzimática por las colinesterasas.
P: ¿Qué consecuencia tiene la hidrólisis ácida del grupo éster en el tracto gastrointestinal?	R: Impide que la acetilcolina pueda administrarse eficazmente por vía oral.
P: ¿Qué enzimas atacan el grupo éster de la acetilcolina para finalizar su acción biológica?	R: La acetilcolinesterasa (AChE) y la butirilcolinesterasa (BuChE).
P: ¿En qué productos hidrolizan las colinesterasas la acetilcolina?	R: En colina y ácido acético, terminando así su acción biológica.
P: ¿Por qué se considera que la acetilcolina es una molécula extremadamente flexible?	R: Porque posee tres ángulos principales de torsión que le permiten adoptar múltiples disposiciones espaciales.
P: ¿Qué representa el ángulo de torsión τ1 en la acetilcolina?	R: La rotación entre el carbono y el oxígeno del grupo éster.
P: ¿Qué representa el ángulo de torsión τ2 en la acetilcolina?	R: La rotación entre los dos carbonos que forman el puente de etileno.
P: ¿Qué representa el ángulo de torsión τ3 en la acetilcolina?	R: La rotación entre el carbono y el nitrógeno cuaternario.
P: ¿Qué conformaciones espaciales puede adoptar la acetilcolina?	R: Puede adoptar conformaciones gauche o trans (anti), que suelen representarse mediante proyecciones de Newman.
P: ¿Se ha identificado una única conformación activa de la acetilcolina?	R: No. A pesar de estudiar múltiples estructuras rígidas, no se ha encontrado una única conformación activa.
P: ¿Cómo se explica el reconocimiento de la acetilcolina por sus receptores pese a su flexibilidad?	R: Se cree que los receptores reconocen el esqueleto rígido de la molécula independientemente de cuál sea su conformación ideal.
P: ¿Qué característica hace excepcional a la acetilcolina entre las sustancias endógenas?	R: Es una de las pocas sustancias endógenas capaces de unirse tanto a receptores muscarínicos como nicotínicos utilizando diferentes conformaciones de la misma molécula.
P: ¿Cómo influye el nitrógeno cuaternario en las propiedades fisicoquímicas de la acetilcolina?	R: Le proporciona una excelente solubilidad en agua debido a su carga positiva permanente.
P: ¿Por qué la acetilcolina se absorbe poco a través de las membranas lipídicas?	R: Porque es una molécula iónica y altamente hidrofílica, lo que dificulta su difusión a través de membranas lipídicas.
P: ¿Qué consecuencias farmacocinéticas tiene el carácter hidrofílico de la acetilcolina?	R: No atraviesa la barrera hematoencefálica y tampoco puede administrarse tópicamente con eficacia.